Оценка антибиотикорезистентности энтеробактерий

Семейство Enterobacteriaceae представлено достаточно большим числом родов. Наибольшие клинические проблемы создают следующие представители: Salmonella, Shigella, Yersinia, Escherichia, Proteus, Morganella, Klebsiella, Citrobacter, Enterobacter, Edwardsiella, Hafnia, Providensia, Serratia

Энтеробактерии являются одними из наиболее часто встречающихся агентов как внебольничных, так и нозокомиальных инфекций – кишечной и внекишечной локализации (инфекции мочевыводящих, дыхательных путей, интраабдоминальные, кожи и мягких тканей, а также генерализованные).

Возбудителями кишечных инфекций чаще всего являются E. coli (четырех фенотипов – энтеропатогенная, энтеротоксигенная, энтероинвазивная и энтеро­геморагическая), представители родов Shigella, Salmonella,Yersinia.

Из особенностей внекишечных инфекций, вызываемых микроорганизмами сем. Enterobacteriaceae, можно выделить следующие. Микроорганизмы, относя­щи­еся к Klebsiella spp. и Proteus spp., могут быть возбудителями как внутри- , так и внебольничных инфекций мочевыводящих путей, в то время как бактерии группы Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Morganella spp. и Providensia spp. – чаще всего являются госпитальными патогенами. Поскольку у них обнаружи­ва­ет­ся минимальное количество факторов вирулентности, то для реализации патоген­ного потенциала необходимо наличие серьезных иммунных дефектов у человека.

Лечение энтеробактериальных инфекций основывается на применении бета-лактамов, хинолонов, аминогликозидов и ряда препаратов узконаправленного действия (в связи с особенностями фармокинетики отдельных антибиотиков в желудочно-кишечном тракте и мочевыводящих путях, а также с различиями в их клинической эффективности). Кроме данных о чувствительности возбудителей, при выборе конкретных препаратов необходимо ориентироваться также на особен­ности нозологической формы и тяжесть течения процесса.

Бета-лактамные антибиотики по активности в отношении энтеробактерий существенно различаются. Практически у всех представителей сем. Entero­bacteriaceae, за исключением сальмонелл, в состав хромосом входят гены бета-лактамаз. В пределах семейства энтеробактерий выделены три группы микроорганизмов, различающихся по природной чувствительности к бета-лактамным антибиотикам.

• 1 группа – E coli., Shigella spp., Salmonella spp., Proteus mirabilis

• 2 группа – Klebsiella spp., Proteus vulgaris., Citrobacter diversus

• 3 группа – Enterobacter spp., Citrobacter freundii., Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettreg

В табл. 1 представлен спектр природной чувствительности энтеробактерий к бета-лактамным антибиотикам.

Данные знания помогают как клиницисту, так и микробиологу адекватно оценивать результаты антибиотикограмм. Например, если в результате анализа идентифицированы Klebsiella, чувствительные к ампициллину, то, скорее всего, допущена методическая ошибка, либо выделенный возбудитель не является клебсиеллой.

Схема природной чувствительности энтеробактерий к бета-лактамным антибиотикам является фундаментом современной химиотерапии инфекций, вызванных этими микроорганизмами. Однако следует иметь в виду, что приобретенная резистентность может полностью изменить эту картину. Именно с целью определения приобретенной устойчивости, проводяться микробиологи­ческие исследованияисследования

Основным механизмами приобретенной резистентности энтеробактерий являются:

• продукция плазмидных бета-лактамаз широкого и расширенного спектра (БЛРС);

• гиперэкспрессия хромосомных бета-лактамаз.

1 группа

Так, несмотря на природную активность (см. табл.1), реальная активность аминопенициллинов (ампициллин, амоксициллин), карбокси- (карбенициллин, тикарциллин) и уреидопенициллинов (пиперациллин, азлоциллин) и цефало­спо­ринов 1 поколения по отношению к микроорганизмам 1 группы ограничена в связи с продукцией БЛРС последними.

При шигиллезе и кишечном сальмонеллезе реальное клиническое значение из бета-лактамов имеют только аминопенициллины, но их роль в связи с распространением БЛРС снижается и альтернативой являются фторхинолоны. Препаратом выбора для лечения генерализованного сальмонеллеза следует считать цефалоспорины 3 поколения, так как БЛРС, гидролизующие эти цефалоспорины , у сальмонелл до сих пор встречаются крайне редко.

2 группа

При внебольничных инфекциях, вызываемых данной группой микро­организмов, цефалоспорины 3 поколения высокоэффективны, тогда как прогнозирование их эффективности при госпитальных инфекциях без лабораторных исследований затруднительно.

Защищенные пенициллины (амоксициллин/клавуланат, тикарциллин/ клавуланат, ампициллин/сульбактам, цефоперазон/сульбактам, пиперациллин/ тазобак­там) не всегда эффективны в отношении инфекций, вызываемых штаммами, продуцирующими БЛРС. Ингибиторзащищенные бета-лактамы подавляют активность бета-лактамаз класса А и по природной активности не превосходят свои исходные родительские препараты.

В отношении некоторых штаммов, продуцирующих БЛРС, in vitro проявляет активность цефепим (цефалоспорин 4 поколения), но данные о его клинической эффективности противоречивы. Наиболее надежными бета-лактамами в отношении этой группы энтеробактерий являются карбапенемы (имипенем, меропенем). Так, в отличие от псевдомонад, устойчивость энтеробактерий к карбапенемным антибиотикам – достаточно редкое явление (синегнойная палочка «выкачивает» из своей внутренней среды данные антибиотики, тогда как у энтеробактерий механизмы активного эффлюкса практически не встречаются).

3 группа

Одним из механизмов устойчивости этой группы бактерий является гиперпродукция хромосомных бета-лактамаз. Она связана с мутациями в бактериальной хромосоме, приводящими к дерепрессии синтеза фермента. Этот механизм часто формируется в процессе лечения цефалоспоринами 3 поколения тяжелых госпитальных инфекций, вызываемых Enterobacter spp., Serratia spp. Такие мутации зачастую происходят при тяжелых инфекциях с высокой степенью бактериальной нагрузки на фоне лечения цефалоспоринами 3-го поколения. Поэтому установленная in vitro чувствительность бактерий этой группы к цефалоспоринам 3 поколения не является показанием к их использованию. Активность в отношении штаммов- гиперпродуцентов бета-лактамаз сохраняют только цефалоспорины 4 поколения и карбапенемы.

При инфекциях мочевыводящих путей, где обсемененность не очень высокая, например при пиелонефрите , селекции штаммов-гиперпродуцентов, как правило, не происходит и для терапии возможно использование цефотаксима или цефтриаксона.

При интерпретации результатов оценки чувствительности к амино­гликозидам следует учитывать способность микроорганизмов сем. Entero­bacteriacaea к синтезу аминогликозидмодифицирующих ферментов и даже одновременной продукции нескольких из них, что приводит к частой перекрестной резистентности между отдельными препаратами. На основании данных о чувствительности исследуемого микроорганизма к одному или нескольким аминогликозидам прогнозировать уровень резистентности к другим антибиотикам этой группы невозможно.

Основные фторхинолоны для лечения инфекций, вызванных энтеробакте­риями, – ципрофлоксацин и офлоксацин – практически равнозначны по активности в отношении этих микроорганизмов. Между ними наблюдается практически полная перекрестная резистентность (лишь незначительная часть штаммов, устойчивых к пефлоксацину, может сохранять чувствительность к ципрофлоксацину, офлоксацину и ломефлоксацину). У «новых» фторхинолонов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин) никаких преимуществ, по сравнению с ципрофлоксацином и офлоксацином, в отношении энтеробактерий нет. Они также обладают практически полной перекрестной резистентностью. Штаммы, устойчивые к нефторированным хинолонам, могут сохранять чувствительность к фторированным. Значительная часть штаммов, устойчивых к нефторированным хинолонам и норфлоксацину, сохраняет чувствительность к другим фторхинолонам.

Использовать в терапии энтеробактериальных внекишечных инфекций тетрациклин и котримаксазол в настоящее время нецелесообразно. Препараты относятся к бактериостатикам и существенно уступают по эффективности антибиотикам других групп

Включение в схему лечения инфекций желудочно-кишечного тракта хлорамфеникола , тетрациклинов и аминогликозидов представляется на сегодняшний день крайне сомнительным.

Краткий алгоритм интерпретации антибиотикограмм энтеробактерий
в помощь врачу-клиницисту