Иммуногистохимические подходы в диагностике и прогнозе течения
опухолевых заболеваний предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) является весьма распространенным заболеванием среди мужчин старше 60 лет и причиной смерти 14% всех умерших от злокачественных новообразований. По последним данным американских онкологов, рак предстательной железы по величине прироста (темп прироста – 31,4%) занимает второе место после меланомы кожи (35,0%) и значительно превосходит злокачественные заболевания легкого (5,0%) и желудка (10,2%). Особое внимание исследователей к проблеме рака предстательной железы связано не только с увеличением общего количества больных (в США и в Швеции рак предстательной железы занимает первое место в структуре онкологических заболеваний), но и с ростом смертности от рака предстательной железы. Все сказанное объясняет появление межгосударственных программ исследований рака предстательной железы, рассчитанных до 2010 года и осуществляемых под эгидой Всемирной организации здравоохранения.

Диагностика рака предстательной железы на самых ранних, наиболее важных для клиницистов, стадиях представляет определенные трудности из-за нередко бессимптомного (субклиничекого) течения заболевания (первичная выявляемость заболевания на профосмотрах составляет 3,6%). Каждый пациент, обращающийся в клинику по поводу доброкачественной гиперплазии предста­тельной железы, должен быть обследован на предмет рака предстательной железы. Помимо определения в крови пациента соотношения общего уровня простат-специфического антигена (PSA) к уровню его свободной фракции (показательный скрининг-тест) и других клинических методов обследования, наиболее информативным остается метод гистологического исследования биоптатов предстательной железы (с указанием показателей Глисона). Однако вследствие небольшого объема гистологического материала, получаемого при биопсии, дифференцирование между собой мелкоацинарных структур ПЖ, имеющих доброкачественное происхождение (склероз, постатрофическая гипер­плазия, базально-клеточная гиперплазия ПЖ), озлокачествленное (атипическая аденоматозная гиперплазия, простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН)) и собственно злокачественное (РПЖ), зачастую затруднительно.

Иммуногистохимическая диагностика опухолевых процессов предста­тель­ной железы существенно расширяет представление о РПЖ и предусматривает решение нескольких важных вопросов – определение опухолевой трансформации эпителия (дифференцирование с доброкачественными гиперплазиями), прогноза заболевания, чувствительности к гормональной терапии, верификация метастазов.

Наиболее специфичным маркером, как это отражается в названии, является PSA – цитоплазматический простат-специфический антиген семейства калли­креинов, который обнаруживается более чем в 95% случаев раков предстательной железы, что дает возможность использовать его как маркер предстательных карцином (особое значение это приобретает при гистологической и иммуноморфологической дифференциальной диагностике регионарных (в лимфоузлы) и отдаленных (в другие органы – крылья подвздошных костей, ребра, позвоночник, плечевые кости, легкие и др.) метастазов, поскольку правильный диагноз во-первых поможет определиться с возможным первичным источником опухоли и сузить спектр дополнительных методов обследования (и соответ­ственно, снизить экономические затраты), и во-вторых, способствует назначению адекватной схемы терапии.

Интенсивность реакции опухолевых клеток на PSA прямо связана с ответом опухоли на гормональное лечение и с прогнозом (подобно ER и PGR в опухолях молочной железы). Более того, присутствие PSA в биологических жидкостях, коррелирующих с экспрессией его в ткани, способствует проведению скрининговых методов диагностики, что значительно повышает целесообразность их применения. Утрата экспрессии опухолевыми клетками PSA – дискрими­нирующий признак устойчивости клеток к терапии, который позволяет отнести пациентов в группу с более неблагоприятным прогнозом, коротким безметастазным и безрецидивным периодом и худшим качеством жизни.

Кроме определения тканеспецифических антигенов, с целью составления более четкого представления о злокачественном потенциале опухоли, течении и прогнозе заболевания, весьма целесообразно использовать маркеры проли­ферации (Ki-67), р53 (их биологическая значимость уже излагалась нами ранее).

Экспрессия Ki-67 (маркер пролиферативного потенциала, метит клетки, вышедшие из G₀-фазы и, таким образом, отражает «скрытую» пролиферативную активность опухолевой ткани, тогда как при рутинном гистологическом исследовании возможно подсчитать только фигуры митоза и определить митотическую активность) и поэтому изучение пролиферативной активности является более тонким прогностическим подходом. Величина индекса пролиферации, как правило, коррелирует с более агрессивным течением заболевания и способностью опухоли к рецидивированию и метастазированию. Кроме того, оценка уровня экспрессии Ki-67 способствует дифференциальной диагностике доброкачественных гиперпластических процессов (нодозной (узловой) гиперплазии ПЖ (НГПЖ) (наиболее часто встречающегося заболевания у мужчин пожилого возраста и зачастую связанного с гормональным дисбалансом (изменение соотношения гормонов тестостерон/эстроген со снижением первых и увеличением вторых и повышение в строме дигидротестостерона), что в конечном итоге приводит к узловому разрастанию ткани органа за счет железистого, фиброзного или мышечного компонентов; постатрофической гиперплазии ПЖ; базально-клеточной гиперплазии ПЖ и атипической аденоматозной гиперплазии ПЖ), простатических интраэпителиальных неоплазий и РПЖ. При НГПЖ индекс пролиферации обычно не превышает 4%, тогда как при интраэпителиальных неоплазиях он колеблется от 6 до 10%, а в аденокарциномах ПЖ в большинстве случаев  составляет не менее 12-14%.

Определение экспрессии фракций цитокератинов с высоким молекулярным весом (HMW, клон 34βЕ12) имеет очень большое значение при проведении дифференциальной диагностики доброкачественных гиперплазий ПЖ, интраэпителиальных неоплазий и РПЖ. Экспрессия этих маркеров характерна для доброкачественных процессов в ПЖ и прогрессивно снижается при аденокарциномах ПЖ, причем уровень экспрессии коррелирует со степенью дифференцировки опухоли.

Опухолевый ген супрессии р-53 в обычных для макроорганизма условиях функционирует как “тормоз” пролиферации клеток. Блокада апоптоза в злокачественных клетках является проявлением “приспособленчества” опухо­левой ткани для поддержания пула постоянно пролиферирующих  клеток без программированной клеточной гибели. Более того, опухолевые клетки синте­зируют аналог ”дикого” типа р53-онкопротеина (wt p53), в норме ответ­ственного за апоптотический путь гибели потенциально опасных в отношении пролиферации клеток, ”мутантный” тип р53 (mt р53), не способный активировать апоптоз, но маскирующий пролиферирующие опухолевые клетки под апоптотически погибающие. Таким образом, злокачественные клетки ускользают из-под контроля клеток иммунного надзора. Накопление в опухолевой ткани ПЖ ”мутантного” типа р53-онкопротеина свидетельствует об агрессии опухоли и ее устойчивости к терапии и обусловливает выбор более жестких схем лечения.

Таким образом, при проведении обследования пациентов с подозрением на РПЖ мы рекомендуем применять спектр наиболее значимых, дополняющих друг друга маркеров, который бы позволил при минимально возможной стоимости обследования обеспечить максимальную эффективность лечения каждого пациента.